新药研究重点实验室揭示代谢型谷氨酸受体结构、二聚化及功能调控机制

2021-08-12 17:26:10 261
  代谢型谷氨酸受体(mGlu)属于C类G蛋白偶联受体(GPCR)家族,是人体内重要的神经递质受体之一。目前在人体内共发现了8种代谢型谷氨酸受体(mGlu1-8),其功能涉及学习、记忆、情绪以及疼痛感知等,是阿尔兹海默症和精神分裂症等疾病的靶点。然而,因其结构与功能研究方面尚无突破,迄今尚无这类受体的靶向药物成功上市。
  近期,新药研究重点实验室联合中国科学院生物物理所和华中科技大学组成的研究团队通过解析不同代谢型谷氨酸受体的结构,发现不同受体以不同方式形成同源二聚体将各自构象稳定在非活化状态。mGlu2二聚体中的两个跨膜结构域彼此靠近,通过各自的第四跨膜螺旋(TM4)形成紧密的相互作用,这种二聚体界面为该受体亚型所特有。基于mGlu2分别处于非激活态、激活中间态和完全激活态的结构,该联合研究团队完整阐释了代谢型谷氨酸受体在整个活化过程中的精细构象变化。此外,研究发现与其他类型GPCR的G蛋白结合模式不同,mGlu2和mGlu4与G蛋白结合时,受体的TM6并未向外迁移,而是通过其胞内侧环区形成浅槽与G蛋白的C末端结合,这些发现充分体现了GPCR信号转导机制的特异性和多样化。
  该联合研究团队全面阐释了代谢型谷氨酸受体从非活化到完全活化状态精细构象变化过程,为深入认识该类受体在中枢神经系统中的功能调控机理提供了重要依据。相关研究成果于近期以姊妹篇论文形式发表在Nature杂志上。

来源:科技部